水產(chǎn)用硝基呋喃類藥物替代藥物篩查結(jié)果與實(shí)施方案

文/ 華中農(nóng)業(yè)大學(xué)水產(chǎn)學(xué)院、農(nóng)業(yè)部獸藥臨床與殘留試驗(yàn)單位 陳昌福

       硝基呋喃類藥物是人工合成的廣譜抗菌藥物，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌、某些真菌和原蟲均有作用，曾經(jīng)在我國的水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中被較為廣泛地使用。

       由于硝基呋喃類藥物對(duì)養(yǎng)殖動(dòng)物使用后，代謝產(chǎn)物在整個(gè)養(yǎng)殖過程中始終存在，且被認(rèn)為存在致癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此，世界上許多國家均先后嚴(yán)禁在養(yǎng)殖食用動(dòng)物中使用硝基呋喃類藥物，目前歐盟、日本的檢測限已低于1.0 ppb（即每公斤產(chǎn)品中，要求硝基呋喃含量低于1微克）。我國2002年發(fā)布的《食用動(dòng)物禁用的獸藥及其它化合物清單》（農(nóng)業(yè)部公告第193號(hào)，見附件1）也已明令禁用這類藥物，2003年又將水產(chǎn)品中的硝基呋喃代謝物納入殘留監(jiān)控計(jì)劃中。

       然而，因?yàn)楦鞣N原因（如養(yǎng)殖業(yè)者認(rèn)為沒有與硝基呋喃類藥物等效的替代藥物等）在我國水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中，仍有硝基呋喃類藥物被使用的案例，導(dǎo)致我國出口的羅非魚、蝦、鰻鱺等水產(chǎn)品多次被檢測出硝基呋喃類藥物殘留，嚴(yán)重地影響了水產(chǎn)品的出口貿(mào)易。尤其是2007年，美國FDA針對(duì)中國五種水產(chǎn)品發(fā)出了所謂的“六月禁令”，對(duì)我國的水產(chǎn)品出口貿(mào)易造成了比較大的影響。硝基呋喃也是日本國對(duì)水產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控的指標(biāo)之一。

       本文作者從硝基呋喃類藥物的作用與功效、在人體醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)中的使用現(xiàn)狀出發(fā)，參照國外在水產(chǎn)養(yǎng)殖中選擇硝基呋喃類替代藥物的方法，從我國已經(jīng)批準(zhǔn)的水產(chǎn)用藥物中，并參照國際上在水產(chǎn)中抗菌類藥物的研究與應(yīng)用狀況，篩查出硝基呋喃類藥物的數(shù)種替代藥物，并且提出了相應(yīng)的實(shí)施方案。

一、常用硝基呋喃類藥物及其代謝物

       硝基呋喃類藥物的抗菌譜比較廣，具有不易產(chǎn)生耐藥性的特點(diǎn)。

       常用的藥物有呋喃唑酮（商品名為痢特靈，代謝物為AOZ：3-氨基-2-唑烷基酮）、呋喃西林（又名呋喃新，代謝物為SEM：氨基脲）、呋喃它酮（代謝物為AMOZ：5-甲基嗎啉-3-氨基-2-唑烷基酮）、呋喃妥因（又名呋喃坦啶，代謝物為AHD：1-氨基- 2-內(nèi)酰脲）。

       在我國的水產(chǎn)養(yǎng)殖中使用的比較多的硝基呋喃類藥物是呋喃唑酮。

二、硝基呋喃類藥物禁而不止的原因

       農(nóng)業(yè)部早在2002年就將硝基呋喃類藥物列入到水產(chǎn)禁藥范疇，為何硝基呋喃類藥物在水產(chǎn)養(yǎng)殖中仍有使用現(xiàn)象？

       根據(jù)媒體調(diào)查，從生產(chǎn)第一線的養(yǎng)殖業(yè)者口中得到的原因主要有以下幾個(gè)方面：

       （1）硝基呋喃類藥物的替代品難尋。有水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)者認(rèn)為 “這個(gè)藥既有效又便宜，而且找不到合適的替代品，也只能繼續(xù)用了”。

       （2）用硝基呋喃類藥物治療水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物的腸胃疾病有特效。有養(yǎng)殖業(yè)者認(rèn)為“由于硝基呋喃類藥物在治療水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物腸胃疾病方面，的確快速而有效，尤其是很多蝦苗繁育場難以擺脫對(duì)這種藥物的依賴”。

       （3）硝基呋喃類藥物不易導(dǎo)致致病菌產(chǎn)生耐藥性。有養(yǎng)殖業(yè)者認(rèn)為“將硝基呋喃類藥物拌在飼料中進(jìn)行投喂，每25.0 kg飼料中加入100.0 g左右的藥，在經(jīng)過4-6次的投喂之后，基本上可以控制對(duì)蝦在腸胃方面出現(xiàn)的細(xì)菌性疾病的癥狀。而育苗階段則更多的是出于預(yù)防考慮，使用量一般減半”。將這種藥物長期使用也未見明顯地耐藥性出現(xiàn)。

       （4）硝基呋喃類藥物在市場上容易買到。有養(yǎng)殖業(yè)者認(rèn)為“有需求就會(huì)有市場，而且這個(gè)藥只是在水產(chǎn)養(yǎng)殖中被禁用了，作為畜禽和人類的藥物使用并沒有被禁止，所以，水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)者很容易買到這些藥物”。

       （5）硝基呋喃類藥物價(jià)格低廉。有養(yǎng)殖業(yè)者認(rèn)為“低廉的價(jià)格也成為呋喃類藥物禁而不止的原因之一。瓶裝的痢特靈（呋喃唑酮）一瓶（100.0g）就10來塊錢，又便宜又好用”。

       （6）研發(fā)硝基呋喃的替代藥物得不償失。有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為“漁藥店買不到硝基呋喃類藥物，水產(chǎn)養(yǎng)殖戶去獸藥甚至人藥店買一瓶，用五、六次就可以控制病情了。也正是因?yàn)榇嬖诙喾N獲得藥物的渠道，漁藥生產(chǎn)企業(yè)也失去了研發(fā)替代硝基呋喃類藥物的動(dòng)力。因?yàn)闈O藥企業(yè)如果是要新研發(fā)一種替代藥物，是需要很大的投入，而研制出來的替代產(chǎn)品也不一定就有價(jià)格方面的優(yōu)勢，面對(duì)這樣多的不確定因素，哪有企業(yè)愿意做這樣的事情”？

三、國外在水產(chǎn)養(yǎng)殖中選擇硝基呋喃類替代藥物的狀況

       早在上世紀(jì)70年代后期，日本國就曾經(jīng)完成部分藥物治療試驗(yàn)，將硝基呋喃類藥物用于控制養(yǎng)殖魚類的細(xì)菌性疾病的治療。如青木等（1976）采用呋喃西林（呋喃新）治療五條鰤的類結(jié)癤癥和連鎖球菌癥，據(jù)報(bào)道獲得了比較好的效果。后來，還有川合等（1985）將這類藥物用于控制香魚的弧菌病，也證明了具有比較好的療效。不過，這類藥物在日本的應(yīng)用僅限于試驗(yàn)性使用階段，而硝基呋喃類藥物作為水產(chǎn)用醫(yī)藥品在日本國則一直沒有被農(nóng)林水產(chǎn)省正式認(rèn)可。

       現(xiàn)在，根據(jù)日本農(nóng)林水產(chǎn)省平成23年3月31日發(fā)布的“水產(chǎn)用醫(yī)藥品使用指南”，將部分治療方案呈現(xiàn)如下：

       1、治療五條鰤的類結(jié)癤癥

       （1）噁喹酸，口服，30.0 mg/kg·日，休藥期16日；

       （2）噁喹酸（水懸劑），口服，20.0 mg/kg·日，休藥期16日；

       （3）甲砜霉素，口服，50.0 mg/kg·日，休藥期15日；

       （4）氟苯尼考，口服，50.0 mg/kg·日，休藥期15日；

       （5）磷霉素鈣，口服，40.0 mg（效價(jià)）/kg·日，休藥期15日；

       （6）苯甲酸皮可沙霉素，口服，10.0 mg（效價(jià)）/kg·日，休藥期27日；

       （7）阿莫西林，口服，40.0 mg（效價(jià)）/kg·日，休藥期5日；

       （8）安芐青霉素，口服，20.0 mg（效價(jià)）/kg·日，休藥期5日。

2、治療五條鰤的連鎖球菌癥
       （1）妥比西林，口服，10.0 mg（效價(jià)）/kg·日，休藥期4日；
       （2）鹽酸林可霉素，口服，40.0 mg（效價(jià)）/kg·日，休藥期10日；
       （3）氟苯尼考，口服，10.0 mg/kg·日，休藥期15日；
       （4）鹽酸強(qiáng)力霉素，口服，50.0 mg（效價(jià)）/kg·日，休藥期20日；
       （5）紅霉素，口服，50.0 mg（效價(jià)）/kg·日，休藥期30日；
       （6）交沙霉素，口服，50.0 mg（效價(jià)）/kg·日，休藥期20日；
       （7）雙羥萘酸螺旋霉素，口服，40.0 mg（效價(jià)）/kg·日，休藥期30日；
       （8）烷基三甲胺土霉素，口服，50.0 mg（效價(jià)）/kg·日，休藥期20日。

3、治療香魚的弧菌病
       （1）噁喹酸，口服，20.0 mg/kg·日，休藥期14日；
       （2）噁喹酸，藥浴，10.0 g/L·連續(xù)藥浴5小時(shí)，休藥期14日；
       （3）氟苯尼考，口服，10.0 mg/kg·日，休藥期14日；
       （4）磺胺間甲氧嘧啶或者其鈉鹽，口服，100.0 mg/kg·日，休藥期15日；
       （5）磺胺間甲氧嘧啶及奧普美林合劑，口服，50.0 mg/kg·日，休藥期15日。

六、我國現(xiàn)有國標(biāo)漁藥的狀況
       根據(jù)中華人民共和國農(nóng)業(yè)部公告（第1435號(hào)），首批轉(zhuǎn)正國標(biāo)水產(chǎn)用藥物共計(jì)78種，其中：抗微生物類藥物13種；殺蟲驅(qū)蟲類藥物9種；消毒類藥物10種；中草藥制劑36種；調(diào)節(jié)水生動(dòng)物代謝或生長的藥物3種；環(huán)境改良劑7種。

七、替代藥物的篩選與替代方案
       根據(jù)養(yǎng)殖業(yè)者將硝基呋喃類藥物用于防治水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物疾病的目的，參照日本在治療魚類疾病中采用的替代藥物方法。篩選出如下藥物的基礎(chǔ)上，列出實(shí)施方案。

1、將硝基呋喃類藥物作為消毒劑的替代方案
       將硝基呋喃類藥物溶解后潑灑在養(yǎng)殖水體中，因?yàn)橄趸�呋喃類藥物是廣譜抗菌藥，所以將其潑灑在養(yǎng)殖水體中后其作用類似于消毒劑，充其量也只能達(dá)到對(duì)養(yǎng)殖水體消毒的目的。

       在我國現(xiàn)有的國標(biāo)漁藥中，消毒類藥物共有10種之多，足可以作為硝基呋喃的替代藥物而完成對(duì)養(yǎng)殖水體的消毒。

       （1） 三氯異氰脲酸粉（水產(chǎn)用）：全池潑灑，一次量，每1.0 m3水體，用本品0.3-0.4 g，隔日使用，連用2次；養(yǎng)殖水體消毒，每1.0m3水體，用本品0.5 g。

       （2） 戊二醛溶液（水產(chǎn)用）：全池潑灑，一次量，每1.0 m3水體，用本品0.3-0.4 mL，隔日使用，連用2次；養(yǎng)殖水體消毒，每1.0 m3水體，用本品0.5 mL。

       （3） 苯扎溴銨溶液（水產(chǎn)用）：全池潑灑，一次量，每1.0 m3水體，用本品0.3-0.4 mL，隔日使用，連用2次；養(yǎng)殖水體消毒，每1.0 m3水體，用本品0.5 mL。

       （4）含氯石灰（水產(chǎn)用）：全池潑灑，一次量，每1.0 m3水體，用本品1.0-1.2 g，隔日使用，連用2次；養(yǎng)殖水體消毒，每1.0 m3水體，用本品1.5 g。

       （5）溴氯海因粉（水產(chǎn)用）：全池潑灑，一次量，每1.0 m3水體，用本品0.3-0.4 g，隔日使用，連用2次；養(yǎng)殖水體消毒，每1.0 m3水體，用本品0.5 g。

       （6）復(fù)合碘溶液（水產(chǎn)用）：藥浴，一次量，每1.0 m3水體，用本品5.0-10.0 mL，隔日使用，連用2次。
將這些消毒劑藥物正確地使用，不僅完全可以替代硝基呋喃類藥物的消毒作用，而且可以避免致病菌對(duì)硝基呋喃類藥物產(chǎn)生耐藥性。

2、將硝基呋喃類藥物作為抗菌藥的替代方案
       將硝基呋喃類藥物拌在飼料治療水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物的細(xì)菌性疾病，因?yàn)橄趸�呋喃類藥物是廣譜抗菌藥，所以與大多數(shù)抗生素類藥物的作用機(jī)制是類似的，也只能達(dá)到抑、殺動(dòng)物體內(nèi)（主要是消化道內(nèi)）致病菌的目的。

       在我國現(xiàn)有的國標(biāo)漁藥中，抗微生物類藥物13種之多，足可以作為硝基呋喃的替代藥物而達(dá)到抑、殺水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物體內(nèi)外致病菌的目的。下面結(jié)合我國批準(zhǔn)的國標(biāo)漁藥并參照日本以其他藥物替代硝基呋喃類藥物的使用方法，提出如下替代方案。

（1） 鹽酸多西環(huán)素粉（水產(chǎn)用），口服，25.0 mg/kg·日，休藥期20日；
（2） 氟苯尼考粉（水產(chǎn)用），口服，20.0 mg/kg·日，休藥期20日；
（3） 甲砜霉素散（水產(chǎn)用），口服，50.0 mg/kg·日，休藥期15日；
（4） 復(fù)方磺胺二甲嘧啶粉Ⅰ型（水產(chǎn)用），口服，100.0 mg/kg·日，休藥期15日；
（5） 復(fù)方磺胺嘧啶粉（水產(chǎn)用），口服，100.0 mg/kg·日，休藥期15日；
（6） 硫酸新霉素粉（水產(chǎn)用），口服，25.0 mg/kg·日，休藥期20日；
（7） 諾氟沙星粉（水產(chǎn)用），口服，20.0 mg/kg·日，休藥期15日。

與日本國現(xiàn)有水產(chǎn)用醫(yī)藥品中的抗菌藥物種類相比，我國有部分種類的抗菌藥物尚沒有被開發(fā)來作為水產(chǎn)用抗菌藥物應(yīng)用。
（1）用于治療五條鰤的類結(jié)癤癥的藥物：噁喹酸，噁喹酸（水懸劑），磷霉素鈣，苯甲酸皮可沙霉素，阿莫西林，安芐青霉素。
（2）治療五條鰤的連鎖球菌癥的藥物：妥比西林，鹽酸林可霉素，鹽酸強(qiáng)力霉素，紅霉素，交沙霉素，雙羥萘酸螺旋霉素，烷基三甲胺土霉素。
（3）治療香魚的弧菌病的藥物：噁喹酸，噁喹酸（水懸劑），磺胺間甲氧嘧啶或者其鈉鹽，磺胺間甲氧嘧啶及奧普美林合劑。

鑒于日本國在開發(fā)水產(chǎn)醫(yī)藥品時(shí)，均已經(jīng)進(jìn)行了比較詳細(xì)和深入的試驗(yàn)研究，我們可以充分借鑒這些研究材料，在此基礎(chǔ)上盡快開發(fā)出一些適于在我國使用的新漁藥（三類），更好地替代硝基呋喃類藥物在水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中的使用。

3、將硝基呋喃類藥物作為殺蟲藥的替代方案
       將硝基呋喃類藥物中的呋嗎唑酮（呋喃它酮）用于治療魚類的孢子蟲病，如對(duì)鯽孢子蟲的治療劑量達(dá)到4.0-6.0mg/kg·魚體重。我國已經(jīng)批準(zhǔn)使用的國標(biāo)漁藥中的鹽酸氯苯胍就具有殺滅魚類孢子蟲的作用，完全可以作為替代硝基呋喃的藥物推廣使用。

       鹽酸氯苯胍粉（水產(chǎn)用），口服，4.0 mg/kg·日，休藥期15日。

4、將硝基呋喃類藥物作為促生長飼料添加劑的替代方案
       關(guān)于動(dòng)物飼料添加劑，中華人民共和國農(nóng)業(yè)部公告（飼料添加劑品種目錄）第318號(hào)中已經(jīng)有明確規(guī)定。允許在水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物中使用的似乎只有蝦青素。其中養(yǎng)殖動(dòng)物可以使用的部分飼料添加劑，如果作為水產(chǎn)動(dòng)物的飼料添加劑，也是可以起到促進(jìn)生長的作用的，如酵母類產(chǎn)品、微生物制劑和部分中草藥等。

5、水產(chǎn)用中草藥深度開發(fā)與利用
       已經(jīng)批準(zhǔn)在水產(chǎn)養(yǎng)殖中使用的中草藥有36種之多。在現(xiàn)有技術(shù)資料的基礎(chǔ)上，嚴(yán)格按照我國新頒布的《水產(chǎn)養(yǎng)殖用藥物藥效試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，對(duì)各種水產(chǎn)用中草藥再深入進(jìn)行試驗(yàn)研究，明確各種中草藥的藥效和使用范圍，也可能從其中尋找到能替代或者部分替代硝基呋喃藥物的中草藥。

八、結(jié)論

1、作為消毒劑使用的硝基呋喃類藥物為用法不當(dāng)
將抗菌藥物硝基呋喃直接潑灑在水體中，作為消毒劑使用，實(shí)際上是屬于用藥方法不當(dāng)。因?yàn)閷⒖咕�類藥物潑灑在水體中，由于藥物濃度不均勻等原因，極其容易導(dǎo)致大量細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。

2、作為抗菌藥使用的硝基呋喃類藥物有替代藥物
根據(jù)硝基呋喃類藥物的抗菌特點(diǎn)與抗菌譜，我國已經(jīng)批準(zhǔn)使用的13種具有抗微生物功能的藥物，完全可以替代硝基呋喃類藥物。此外，參照國外（主要是日本國）的已經(jīng)完成的抗菌類水產(chǎn)醫(yī)藥品研究開發(fā)材料，可以盡快開發(fā)出一些適合我國水產(chǎn)養(yǎng)殖特點(diǎn)的抗菌類三類新漁藥。

3、養(yǎng)殖業(yè)者的用藥習(xí)慣，尚有待逐漸改變
綜上所述，既然硝基呋喃類藥物在水產(chǎn)養(yǎng)殖中的使用，是完全可以分別以各種現(xiàn)有的國標(biāo)藥物替代的，為什么養(yǎng)殖業(yè)者仍然要使用這類“違禁藥物”呢？原因可能主要有兩點(diǎn)：

（1）用藥習(xí)慣。當(dāng)養(yǎng)殖業(yè)者對(duì)一種藥物的使用成為習(xí)慣并且具有一些用藥成功的經(jīng)驗(yàn)以后，當(dāng)其再遇到類似需要解決的問題時(shí)，就不僅容易采取自己認(rèn)為“可靠”的藥物，而難以嘗試新的、自己尚沒有把握的藥物。針對(duì)這種情況，只能依靠主管部門科學(xué)地宣傳用藥知識(shí)，幫助他們勇于改掉這種違規(guī)用藥的不良習(xí)慣。

（2）價(jià)格因素。硝基呋喃類藥物的價(jià)格較其他藥物便宜，在水產(chǎn)養(yǎng)殖比較效益逐漸下滑的現(xiàn)實(shí)面前，也是不少水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)者被迫的一種選擇。解決這個(gè)為題唯一的辦法是開發(fā)價(jià)格低廉、效果良好的新漁藥，滿足養(yǎng)殖業(yè)者的需要。（編者注：此文為全國水產(chǎn)技術(shù)推廣總站委托作者編寫的初稿，現(xiàn)正準(zhǔn)備組織專家審定）